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　　固然机合工程气管具有宏伟的临床行使前景，但要将其实行平常的临床转化还是存正在很众未知和打击，要竣工效力性的气管移植重筑仍是一个极具寻事的困难。

　　气管毁伤的来因浩繁，蕴涵天才性疾病AG九游会网站、肿瘤、外伤和医源性毁伤等。个中医源性气管毁伤首要产生正在繁难气道几次气管插管、气管切开术后永恒置管、扩张性气管制口、胸科手术术中毁伤以及支气管介入诊断与诊疗经过中。正在麻醉科和ICU，遵循气道侵入操作的分歧式样，气管毁伤的产生率为0.005%~0.190% 。凭借气管毁伤的部位和水准，临床上会采用分歧的诊疗门径，如守旧诊疗、支架置入、端端吻合和气管移植。当患者气管毁伤鸿沟较大时，了局往往是致命的，必要尽早行使气管代替物实行修复。目前临床上气管重筑式样蕴涵行使自体机合重筑、同种异体气管移植、人制气管假体移植和机合工程气管移植。这些计划正在必定水准和必定时辰鸿沟内可以还原气道效力，但仍没有一种门径可能永恒、平常地行使于临床。

　　21世纪今后，浩繁学者正在机合工程学范围展开研讨，资料学、工程学和生物医学纠合修建机合工程气管成为研讨热门之一。新型纠合资料的显露和性命科学范围的种种新发掘为修建理念的机合工程气管供应了夯实的研讨底子和思绪，给与机合工程气管较高的临床转化代价和行使前景。本文拟就机合工程气管的研讨近况和行使前景实行综述。

　　1 机合工程气管的修建机合工程气管必要采用适当的支架、种子细胞和生物活性因素来竣工气管再生。早正在1994年，研讨者行使聚羟基乙酸、硅胶和软骨细胞制备的机合工程气管实行裸鼠气管移植，标记着机合工程气管的研讨开始 。2005年，Omori等 初度告成行使环状胶原卵白凝胶包覆的机合工程气管对甲状腺癌患者的病损气道实行移植重筑，饱满验证了机合工程气管的临床转化前景。

　　修建理念的机合工程气管必要具备以下3个基础条款：① 具有与自体气管相通的力学强度，可能竣工优秀的支柱，保障呼吸道的疏通；② 机合相容性高，可以迅速与自体机合调解告竣血管化；③ 移植体管腔内竣工迅速上皮化，阐扬气道的心理效力。

　　目前实习研讨和临床行使的种种人工气管各具上风但也存正在相应的不敷，尚不具备大鸿沟扩充行使的条款，必要进一步长远研讨。如自体机合重筑气管会变成患者其他部位的创伤，且机合构造与气管自己不同较大；同种异体气管移植的机合开头有限，且必要永恒的免疫按捺；分歧资料制成的气管假体不妨存正在机合相容性差，不行生物降解，易变成自体机合的腐蚀、感触等题目；机合工程气管目前制备本领丰富、难度较高且周期长，这些题目都限制了气管移植重筑本领的起色。

　　气管的剖解构造和效力较为丰富，C形软骨环、腻滑肌和结缔机合合伙维护气道的疏通性和柔韧性；节段性横向分散的血管保障全盘气管的养分提供；而气道管腔内的假覆层纤毛柱状上皮阐扬着渗透、防御和肃清异物等紧急的心理效力；此三者缺一不行。所以，机合工程气管的修建必要具备以下因素：① 支架资料；② 种子细胞；③ 生物活性因子 。这些因素的有机维系能力修建具有妥善刻板强度、高机合相容性、易诱导细胞黏同意增殖、免疫原性低和可生物降解的机合工程气管，以保障气管移植告成和气道效力重筑。

　　修建机合工程气管的理念支架应与自体气管的力学功能相通，以阐扬力学支柱影响；同时还应具备与机合重筑速率相顺应的降解速度；生物相容性好以裁汰不良反响；适当的孔径、孔隙率及相连通的内部孔构造为细胞供应优秀的界面条款，竣工细胞的黏附与增殖。

　　跟着资料学和缔制业的起色，合金资料制成的医疗用品曾经平常行使于临床，如骨科、心内科、神经外科等常用的合金类耗材，其生物和平性无须置疑，且可以供应永恒健壮的力学支柱。所以，有部门研讨行使合金类资料修建机合工程气管。Zhao等 和Lopez‑Minguez等 的研讨阔别采用镍钛合金和不锈钢的网状螺旋支架进举措物气道重筑，察看期内并未发掘紧张的不良反响，且可以告竣气道上皮再生，不过永恒预后仍必要进一步验证。行使金属支架的题目正在于有不妨产生支架移位，局限机合腐蚀、瘘道和感触造成，况且因其不行随机体孕育故不实用于儿童患者。所以，与其他资料相维系以避免上述题目能力拓展其行使鸿沟。

　　高分子纠合资料品种繁众且正在气管重筑研讨中有着平常的行使，常睹的有聚己内酯（polycaprolactone, PCL）、聚L‑丙交酯‑己内酯、聚丙烯（polypropylene, PP）、聚乳酸、聚羟基乙酸和聚乳乙醇酸等 。这些资料的刻板强度、孔隙率和生物降解等性子各不相似，因为合成类资料公共为热塑性资料，早期研讨中常常采用模具实行制备，导致出品构造较为简单，且孔隙率较低。3D打印本领的起色使得修建脾气化的机合工程气管成为不妨。拣选适当的支架资料和筑设就可能打印出适合患者气管管径和缺损形态的机合工程气管，再复合其他的生物资料和活性因素后，就能最大不妨地竣工对自体气管的仿生和模仿，从而抬高移植后的告成率，促使气道效力还原 。3D打印本领正在必定水准上填补了古代机合工程本领的不敷和缺陷，其显露的宏伟潜力备受研讨者的眷注。近期再有研讨者提出了行使四维生物学打印来告竣对小鸿沟气管毁伤的重筑，结果评释移植体内有再生的软骨细胞，且竣工了上皮再生，取得了较好的短期结果 ；不过该门径正在节段性气管毁伤修复重筑中的有用性还必要进一步验证。

　　PCL是目前机合工程范围行使最为平常的合成资料之一，其生物相容性好，固然降解速率稍慢，但其优秀的力学功能可能正在较长时辰内维护工程气管的构造，且理化性子稳固可以正在常温条款下永恒保全，以便随时知足临床行使的必要。很众研讨行使3D打印本领或模具锻制本领将PCL制备成节段性和局灶性机合工程气管 ，短期察看效益较好，可以竣工部门上皮再生，但资料本身惹起的慢性炎症会导致气道内狭小，影响远期预后，是亟待处分的题目之一。

　　PP与PCL的理化性子相通，也是机合工程范围常用的高分子纠合资料，极少研讨将PP网行使于气道移植阐扬支柱影响，可以爆发与自体气管相通的刻板强度，且PP正在体内性子稳固，机合相容性较高，较少崭露不良反响 。

　　聚癸二酸丙三醇酯是一种内部众孔连通且可以迅速所有降解的弹性合成资料，正在机体内可能迅速召募细胞，具有促使细胞黏同意机合重塑的潜能。Wu等 的研讨行使聚癸二酸丙三醇酯制备机合工程气管，正在兔腹侧皮下包埋改筑后实行气管移植，竣工了较好的力学支柱和血管化。

　　无论是金属支架仍是高分子纠合资料行使于气道的重筑时，其首要方针是阐扬力学支柱影响，这是气道竣工通气效力的首要条款。不过仅依附支架资料自己的生物相容性还不敷以竣工气道的效力重筑，必需维系其他因素抬高机合相容性和生物活性，能力正在分歧的动物和模子中竣工气管再生和重塑。

　　最大水准地模仿气管的微观构造，供应细胞黏附增殖和瓦解的内情况是竣工气管移植告成的根底保证。这央浼机合工程气管具备高度的机合相容性，可能竣工迅速血管化，以保障再生机合和细胞的养分提供，促使气管机合再生和重筑。种子细胞和生物活性因子的行使一方面可能直接造成再生机合，另一方面可能通报生物学信号诱导自体机合和细胞的再生潜能，促使气管上皮的再生。

　　生物活性资料蕴涵胶原、透后质酸、藻酸盐和脱细胞基质等，它们的合伙特色是与机体细胞外基质的因素和微观构造高度相通。这类资料的所长正在于免疫原性较低，机合相容性好，较少惹起宿主的免疫反响，实用鸿沟平常；同时这类资料的内部具有细胞可识别生物学信号，有利于细胞黏附、增殖和瓦解，促使机合再生。但此类资料的不敷之处正在于刻板强度较差、降解速度不同较大，导致行使时必要与前述支架资料相维系，取长补短。

　　脱细胞基质是机合工程范围的研讨热门之一。通过对异体机合或器官实行脱细胞经管，去除机合中细胞因素和联系抗原，从而取得具有必定心理剖解构造和生物活性的众孔隙低免疫原性生物资料。脱细胞基质可能最大水准地保存细胞外基质的首要因素和构造，维护必定的刻板强度和生物学效力，为体内创伤修复和机合再生供应骨架和物质底子 。很众研讨行使异体或异种气管的脱细胞基质与支架资料相维系或直接用于移植，为气管再生供应了贴近心理形态的微情况，同时避免了受体免疫排斥等不良反响，正在必定水准上竣工了管腔内上皮的再生 。Zhao等 的团队永恒勉力于对人工脱细胞基质的制备和研讨，他们行使大动物的动脉腻滑肌细胞正在体外生物反响器内实行长达8~12周的提拔，促使细胞增殖和基质渗透，造成致密的管状腻滑肌机合，然后始末系列脱细胞流程制成管状脱细胞基质，与支架资料相维系，正在大鼠和山公的气管移植实习中赢得了较好的效益，气道上皮再生贯穿机合工程气管。但该门径体外制备时辰较长，控制了临床转化和行使。因为人工的脱细胞基质避免了供体资源缺乏的题目，希望成为机合工程的研讨热门和偏向。同时生物反响器为体外提拔细胞供应模仿体内情况的心理刺激，关于维持细胞正在3D构造中的存活至合紧急 ，可能竣工细胞的迅速增殖并促使细胞外基质的合成与渗透，这是平面静态细胞提拔所不行竣工的，也是机合工程范围不行或缺的一个本领平台。

　　再有相当众的研讨行使胶原凝胶、水凝胶与硬质支架相维系，模仿自体气管的软机合构造，因为胶原和水凝胶可以正在机体内所有降解，机合相容性好且易于制备，受到研讨者的青睐。Kobayashi等 的研讨行使胶原凝胶与PP网相维系，对大鼠气管局灶性缺损实行修补，正在术后2周就可以竣工气道上皮的再生。不过种种凝胶资料的行使目前仍以气管局灶性缺损为主，较少行使于节段性气管毁伤的重筑，不妨与其力学强度较差和降解速率较速联系，处分这些题目不妨更有利于这类资料的平常行使。

　　胚胎或成体干细胞正在细胞修复、发育生物学、药学等范围有着极为平常的行使。行使干细胞的自我瓦解和更新才具可能使受损机合或细胞迅速修复，研讨其正在机合毁伤修复中的影响对性命科学有着紧急的意旨 。正在机合工程气管的修建中，种种干细胞的行使有着举足轻重的身分，个中以间充质干细胞更为一般。间充质干细胞免疫原性较低，可能下降移植后免疫排斥的产生，且可以通过自渗透和旁渗透影响诱导其本身或自体细胞增殖和瓦解，促使机合的修复与再生。Park等 的研讨行使人鼻甲间充质干细胞制备机合工程气管，与自体气管、异种气管实行对照发掘，机合工程气管的管腔内造成一层高度成熟的纤毛上皮，显著优于别的两种门径。Al‑Ayoubi等 的研讨行使人骨髓间充质干细胞与脱细胞基质维系实行猪的局灶性气管缺损修补，结果显示干细胞组实习动物的软骨再生显著，而且竣工了缺损部位的血管化和上皮化。以上研讨结果提示干细胞正在气管机合工程范围的行使真实有显著的上风和潜力。

　　气道上皮细胞是气管的紧急构成部门，所以它成为机合工程气管修建时常用的种子细胞。固然这些细胞正在体内的永恒了局仍不确定，但研讨者以为这种政策可能改良受体气道上皮的修复潜能或者直接促使上皮再生。取自供体的鼻甲上皮细胞行使体外生物反响器正在脱细胞气管基质中取得迅速体外扩增，正在兔的局灶性气管缺损移植术后效益显著优于比照组，术后3个月可能竣工气道内纤毛柱状上皮的再生 。再有研讨行使人的气道上皮基虚实胞修复兔的气管缺损，移植3个月后发掘角卵白阳性上皮细胞再生，12个月后造成完善的上皮重筑 。近期再有研讨发掘气道上皮的黏膜层存正在祖细胞可能向上皮偏向瓦解，其行为种子细胞制备机合工程气管同样也赢得了必定的效率 。

　　C形软骨环正在气道的心理影响谢绝藐视，它是维护气管力学强度和通气效力的环节，以是行使软骨细胞或者竣工软骨再生是研讨者眷注的一个首要偏向。耳廓、肋骨和鼻中隔是软骨细胞的首要开头，浩繁研讨将软骨细胞与其他种子细胞同时行使修建高度仿生的机合工程气管，方针是造成与寻常气管似乎的韧性和强度。Li等 的研讨采用软骨细胞膜片的新政策来告竣对软骨再生的需求，避免了合成资料惹起的炎症反响。他们将自体软骨膜片与口腔黏膜维系，正在山羊气管毁伤模子中告成修建了具有优秀血管化、上皮化和以管状软骨为支柱的机合工程气管，重筑的气管具有与自体气管高度相通的肌肉‑软骨‑筋膜‑黏膜的众层构造，可永恒维护气道效力。Dennis等 同样行使兔软骨膜片与自体机合修建机合工程气管，竣工力学支柱的同时正在必定水准上告竣了气管内上皮化。

　　成纤维细胞行为结缔机合中占比最众的细胞类型，正在机合毁伤后可能通细致胞增殖和合成细胞外基质的式样来实行机合修复。气道上皮细胞和成纤维细胞之间的彼此影响关于上皮细胞的增殖和瓦解以及上皮层基底膜的造成是需要的，别的成纤维细胞正在体外对比容易取得，且增殖较速，所以正在机合工程研讨范围行使平常。有研讨行使成纤维细胞与胶原凝胶维系修建气管的基质部门，该气管补片正在大鼠体内移植1周后气管内遮盖上皮细胞，2周后纤毛上皮细胞再生 。Naito等 的团队行使成纤维细胞和干细胞纠合与水凝胶相维系制备了机合工程气管，正在大鼠体内实行气管移植后，固然大鼠正在察看期内还原了自助呼吸，不过气管管腔内缺乏气道上皮的再生。

　　种子细胞直接植入机合工程气管面对的题目蕴涵免疫排斥、无偏向的细胞瓦解以及成瘤的不妨等。新的研讨概念评释，正在尽不妨裁汰外部种子细胞行使的情形下诱导机合再生，植入无细胞支架以促使机合再生这一政策更具前景。许众研讨对机合再生经过的环节分子［如孕育因子、细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）等］和信号通道实行了深方针的查究，使得这些活性分子可以直接行使于机合工程气管的修建。固然这类研讨不众，况且这些活性因素正在移植后可以正在众长时辰鸿沟内连结活性并阐扬影响仍不确定，不过始末机合工程本领的改造和优化，行使生物活性因素藻饰机合工程资料这类本领无疑具有较高的临床转化代价，不妨成为另日研讨的主流偏向。

　　孕育因子行为信号分子可能将机体内情况的生物学信号通报给细胞促使其增殖和瓦解，同时也可认为细胞孕育供应营养。外源性孕育因子的行使首要用于轻度的气管毁伤；关于鸿沟较大的毁伤，内源性孕育因子不妨对毁伤部位的修复更有利 。正在机合工程气管的研讨中，分歧类型的孕育因子（如上皮孕育因子、血小板源性孕育因子、血管内皮孕育因子、碱性成纤维细胞孕育因子、、粒细胞集落刺激因子、转化孕育因子等）均有行使 。一项研讨行使孕育因子组合（1、碱性成纤维细胞孕育因子和上皮孕育因子）附载正在胶原海绵中修建了工程气管，用于大鼠气管局灶型缺损模子后，可能促使气管上皮机合的效力性再生 。

　　EVs是细胞之间通报信号的紧急载体，它们装载的生物活性物质，如RNA、孕育因子、卵白、脂质分子等，是EVs阐扬免疫调度和细胞间通信的物质底子。近年来巨额研讨潜心于行使EVs行为载体输送活性因素阐扬生物学效应，其所长正在于避免了种子细胞移植的瑕疵，且可以装载众种活性因素，促使机合修复和再生 。目前EVs正在肿瘤产生、心脏修复、药物研发、机合工程皮肤等范围研讨较为一般 ，但正在机合工程气管的修建方面鲜有报道。通过机合工程本领来抬高EVs的稳固性、生物活性、信号呈递才具以及与细胞或机合的靶向维系才具，并将其与机合工程气管有机维系阐扬促使机体修复再生的影响，具有较好的研讨前景。

　　目前，临床上对紧张气管毁伤的诊疗和经管仍较为繁难和棘手。2018年告竣的一项包蕴20例患者的临床研讨外明了行使支架复合主动脉基质实行气管和支气管重筑的可行性 。再有1例12岁男童正在担当机合工程气管移植后的一口气随访结果评释，移植后1年内竣工了机合工程气管管腔内纤毛柱状上皮细胞的再生和力学强度的还原，尔后其肺效力还原理念，但永恒预后仍是未知 。

　　固然机合工程气管具有宏伟的临床行使前景，但要将其实行平常的临床转化还是存正在很众未知和打击，要竣工效力性的气管移植重筑仍是一个极具寻事的困难。咱们团队近期的研讨测验将速降解资料与慢降解资料维系修建支架，并与具有高度生物活性的新型脱细胞基质有机维系实行气道重筑赢得了必定的发展，竣工了气道纤毛上皮的再生和优秀的血管化。目前的研讨近况提示咱们，优化和整合分歧因素阐扬协同影响，促使气管机合再生和效力还原是机合工程气管修建的重中之重；同时对气管机合重筑和上皮再生的分子机制实行长远的查究和干与是加快机合工程气管移植告成的新偏向；大动物模子的验证以及永恒的众样的临床研讨是优化和论证机合工程气管和平性和有用性的需要合节；以上题目的处分都亟待壮阔研讨者们持续地查究和勤苦。